港大研究發現核糖體核糖核酸轉錄調控新機制 提供嶄新癌症治療方向

2021-03-02 16:43
是項研究由港大醫學院生物醫學學院副教授錢程民領導(右)。港大提供
是項研究由港大醫學院生物醫學學院副教授錢程民領導(右)。港大提供

癌症是人類所面對的主要健康威脅之一,香港大學生物醫學學院研究團隊早前發現,只要針對表觀遺傳調控蛋白Spindlin1及新蛋白C11orf84設計藥物,便可有效抑制癌細胞的增生,提供了嶄新的治療方向。

研究發現,表觀遺傳調控蛋白Spindlin1及新蛋白C11orf84所形成的複合物可識別一種非典型的雙向組蛋白表觀標記H3K4me3K9me3,以促進rRNA的合成,加快細胞增生。

港大指出,癌症通常伴隨著失控的細胞過渡增生及核糖體核糖核酸(rRNA)的過渡合成,rRNA的合成會促進細胞的生長及增生速度。而要達成核糖體合成,其中一步是rRNA的轉錄,轉錄過程中會受到多重表觀調控機制所調節,表觀遺傳調控蛋白Spindlin1就是一個能激活rRNA轉錄的關鍵蛋白。

研究人員首先鑑定了功能未知蛋白C11orf84是表觀遺傳調控蛋白Spindlin1的一個結合蛋白,並與Spindlin1共同定位在細胞核仁,以及有助於促進Spindlin1蛋白的穩定性。另外,研究亦揭示,這兩個蛋白的複合物會優先結合同時帶有三甲基化K4及K9的組合蛋白H3 H3K4me3K9me3,而他與甲基化組蛋白結合的強度是目前已知組蛋白識別蛋白中最強。

研究團隊透過剖析Spindlin1/C11orf84/H3K4me3K9me3三元複合物的高解像度晶體結構,進一步了解識別組蛋白甲基化的分子機制。研究人員發現過度表達的Spindlin1蛋白可以競爭結合的方式,剝離出在富含H3K4me3K9me3標記的rRNA基因區域的異染色質蛋白HP1,以促進rRNA轉錄。由於在多種癌細胞均可檢測出過度表達的C11orf84及Spindlin1蛋白,故相應地抑制C11orf84 或Spindlin1的蛋白表達,可大幅減少rRNA轉錄,從而顯著減緩癌細胞的生長速度。

負責領導研究的港大醫學院生物醫學學院副教授錢程民指出,研究揭示了Spindlin1 / C11orf84合物識別雙向組蛋白表說標記H3K4me3Kgme3的分子機制。更發現不僅在分子生物學層面解釋了Spindlin1 / C110f84複合物是如何激活RNA的博錄,而且為將來深入研究Spindlin1 / C11084複合物,在早期胚胎發育中的作用奠定了基礎。

Spindlin1蛋白和C11orf84蛋白共同定位於細胞核仁(左),Spindlin1蛋白與C11orf84蛋白形成的複合物,可識別同時包含H3K4me3和H3K9me3雙向標記的組蛋白H3(右)。港大提供
Spindlin1蛋白和C11orf84蛋白共同定位於細胞核仁(左),Spindlin1蛋白與C11orf84蛋白形成的複合物,可識別同時包含H3K4me3和H3K9me3雙向標記的組蛋白H3(右)。港大提供

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