港大團隊發現細胞凋亡通路為高致病性冠狀病毒重要致病機制

香港大學李嘉誠醫學院微生物學系的研究團隊揭示病毒引致的宿主細胞凋亡對高致病性冠狀病毒的致病力起關鍵作用，其中包括引起新冠病毒的嚴重急性呼吸综合症冠狀病毒2 型和中東呼吸道綜合症冠狀病毒。研究團隊發現，中東呼吸道綜合症冠狀病毒感染能引起RNA樣內質網蛋白激酶(PERK)活化，並進一步激活下游系列的促凋亡基因，導致過度細胞凋亡以及組織壞死，從而加劇宿主的感染情況。

透過在中東呼吸道綜合症冠狀病毒感染的人支氣管上皮細胞中進行轉錄組學和蛋白相互作用網絡的分析，團隊發現PERK通路的激活在中東呼吸道綜合症冠狀病毒感染引起的細胞凋亡中發揮重要的作用。利用高度特異的小分子化合物或者小分子干擾核糖核酸抑制PERK通路，能夠有效地減低在原代培養的人肺上皮細胞以及體外培養人肺組織的細胞凋亡。更重要的是，分別使用PERK特異抑制劑和細胞內源性凋亡抑制劑進行體內治療，能有效提高中東呼吸道綜合症冠狀病毒感染的小鼠的生存率，前者從16.7%提高到58.3%，後者將其從0%提高到60% 。同樣重要的是，細胞內源性凋亡抑制劑在人源性血管緊張素轉化酶2轉基因小鼠中，同樣有效减少病毒性肺炎導致的肺損傷，並顯著地抑制新冠病毒感染引起的過度炎症反應。機制研究進一步表明中東呼吸道綜合症冠狀病毒的膜蛋白可以通過和蛋白質葡萄糖調節蛋白78結合去激活PERK通路並介導細胞凋亡。

團隊的研究提供第一個科學證據，證明冠狀病毒引起的細胞凋亡以及其對冠狀病毒致病力的影響，並指出細胞凋亡通路是中東呼吸道綜合症冠狀病毒和嚴重急性呼吸综合症冠狀病毒2 型等冠狀病毒重要的致病機制，從而亦促進未來對新冠病毒和其他新興冠狀病毒感染的干預措施的研究。