【創科廣場】病毒解藥如沙裏淘金 超級電腦助藥物定位

迄今，新冠病毒尚無正式解藥，新藥從開發以至臨牀，需時多月至上年。中國開始試用於其他病毒的解藥，以藥物重新定位方式，即為經批准的藥物之中，找到對付病毒的特性，以加快治療新冠病毒。

目前，中國試用的藥物以蛋白酶抑制劑（Protease inhibitor）為主，未成熟的新病毒須利用另一種酵素，叫蛋白酶才能成熟，再感染其他健康的細胞，蛋白酶抑制劑就可抑制繁殖，降低轉換酶的表達，病毒無法成熟抑制毒複製，達到治療效果。

尋覓蛋白酶抑制

較早前，中國嘗試以抑制愛滋病毒HIV-1的新藥Darunavir，以對付新冠病毒，屬蛋白酶抑制劑。近期，武漢醫院臨牀使用Remdesivir，乃美國藥廠Gilead Sciences開發用於伊波拉病毒，亦屬蛋白酶抑制劑。

但是，如何決定不同蛋白酶抑制劑療效，有如大海撈針，即使以臨牀測試，亦需時數月，目前僅有約2%蛋白質，具有較準確的結構數據；大量蛋白質均未知結構和功能。

抗體與抗原結合面，有如互補的積木，兩者結合為好像鎖與鑰匙（lock & key）的關係，不過找到適合的抗體，就必須精確知道蛋白酶的凹陷區域（Cavity）。

蛋白質都是由20種不同的L型α氨基酸連接形成多聚體，形成蛋白質後，這些氨基酸又被稱為「殘基」（Residue）。近代生物資訊學（Bioinformatics）可通過超級電腦，預測蛋白質結構和殘基，通過計算方法，為實驗探究新藥提供寶貴綫索，更快找到新冠病毒解藥。全球科學家都與時間競賽，以超級電腦尋覓新冠病毒的治療方法。

奧地利初創Innophore就以超級電腦，推斷出病毒的3D蛋白結構，結果跟其他實驗室結果脗合，有助加速發現不同蛋白酶抑制劑，甚至估計現時藥物治療效果，加快臨牀測試和藥物採用。

Innophore位於奧地利南部Graz市，率先以數碼方式建立病毒3D蛋白模型，以開發蛋白酶抑制劑抑制新冠病毒，迅速獲得各界響應，協調歐洲多家最頂尖病理研究和超算中心。2月5日建立Fastcure平台，支持計畫的多個歐洲超算中心，包括奧地利Graz大學、Graz科技大學、Vienna Science Cluster、巴塞隆拿超級電算中心。

Innophore成攻玉之石

巴塞隆拿超級電算中心為歐洲最強超級電腦，2019年排名全球Top 500第29位，也是Lenovo歐洲建立最大超算叢集系統。Innophore只是一家小型研究型初創，還不是研究傳染學專家，卻是開發蛋白酶的生物資訊學專家。不過Innophore建立的Catalophore平台，利用數據和人工智能，針對自動發現蛋白酶及消費工業的酵素，卻作他山之石，發現用作蛋白酶抑制劑的抗體。

Innophore通過快速發現酵素技術，轉用在藥物篩選（Drug- screening），原理以超級電腦向壁虛構，毋須獲真正新冠病毒，以數碼方式先為病毒建立3D蛋白模型的點雲，再對比不同蛋白數據庫（PBD）上蛋白結構數據，從蛋白質表面的凹陷區域，推斷不同蛋白酶抑制劑，應用在病毒上治療效果。

原則上，開發蛋白酶抑制劑，須先掌握蛋的結構，傳統上重構病毒蛋白結構，以X射綫晶體學（X-Ray Crystallography）技術，蛋白晶體化後以X射綫重建，從衍射光綫分析重建結構，過程耗時至少數月，甚至長達數年。近年，科學界發展低溫顯微技術（cryo-EM）代替X射綫晶體學，所需時間更短，不過仍屬初步。

2 月3日，加大柏克萊分析的Lawrence Livermore國家實驗室，公布以電腦推算的新冠病毒的3D蛋白結構，以SARS病毒蛋白結構，加上新冠病毒基因排序，推測出新病毒的蛋白模型，根據模型再研究蛋白酶和抗體的凹陷區域，預測醫療用抗體在抑制病毒的效果。

不久，Innophore公布利用Catalophore平台，同步以預測蛋白結構的免費網上服務Phyre2，兩者建立同源性模擬（Homology model），同時獲得蛋白酶抑制劑與SARS病毒蛋白表現，發現高度脗合的凹陷區域，以建立新冠毒病的蛋白酶，殘基脗合度高達100%，足以開發抗衡病毒抑制劑。消息公布後，中國疾病預防控制中心（CCDC）馬上聯絡Innophore，高度重視此發現。

Innophore以電腦發展蛋白酶抑制研究，以演算和大數據分析，作為配對蛋白酶抑制搜尋引擎，比實驗室內逐一測試要快得多。

Innophore的發現可以現有藥物重新定位，藥物毋須再經冗長的臨牀審批，已有北京藥廠接觸Innophore尋求合作。不過以上述方法消耗大量的算力，Fastcure集合全歐最強超算，加上整合研究流程，務求最短時間找出合適的蛋白酶抑制劑。

Fastcure計畫包括多家歐美知名學府；Graz大學、Graz醫科大學、牛津大學、維也納醫科大學、西班牙武康大學（Universidad Catolica San Antonio De Murcia）、奥地利因斯布魯克大學（University of Innsbruck）、哈佛大學醫學院、德國亥姆霍茲傳染研究中心（Helmholtz Centre for Infection Research）、上海科技大學、意大利L. Spallanzani國家傳染病研究所等。

歐洲的病毒學和抗體研發先進，意大利L. Spallanzani國家傳染病研究在診斷到兩名中國遊客有陽性反應之後，不到兩天分離出2019-nCoV病毒，速度驚人，其後法國巴斯德研究所（Pasteur Institute）分離出2019-nCoV。
https︰//innophore.com/2019-ncov/

全文刊於《星島日報》「創科廣場」