港大研究发现核糖体核糖核酸转录调控新机制 提供崭新癌症治疗方向

2021-03-02 16:43
是项研究由港大医学院生物医学学院副教授钱程民领导(右)。港大提供
是项研究由港大医学院生物医学学院副教授钱程民领导(右)。港大提供

癌症是人类所面对的主要健康威胁之一,香港大学生物医学学院研究团队早前发现,只要针对表观遗传调控蛋白Spindlin1及新蛋白C11orf84设计药物,便可有效抑制癌细胞的增生,提供了崭新的治疗方向。

研究发现,表观遗传调控蛋白Spindlin1及新蛋白C11orf84所形成的复合物可识别一种非典型的双向组蛋白表观标记H3K4me3K9me3,以促进rRNA的合成,加快细胞增生。

港大指出,癌症通常伴随著失控的细胞过渡增生及核糖体核糖核酸(rRNA)的过渡合成,rRNA的合成会促进细胞的生长及增生速度。而要达成核糖体合成,其中一步是rRNA的转录,转录过程中会受到多重表观调控机制所调节,表观遗传调控蛋白Spindlin1就是一个能激活rRNA转录的关键蛋白。

研究人员首先鉴定了功能未知蛋白C11orf84是表观遗传调控蛋白Spindlin1的一个结合蛋白,并与Spindlin1共同定位在细胞核仁,以及有助于促进Spindlin1蛋白的稳定性。另外,研究亦揭示,这两个蛋白的复合物会优先结合同时带有三甲基化K4及K9的组合蛋白H3 H3K4me3K9me3,而他与甲基化组蛋白结合的强度是目前已知组蛋白识别蛋白中最强。

研究团队透过剖析Spindlin1/C11orf84/H3K4me3K9me3三元复合物的高解像度晶体结构,进一步了解识别组蛋白甲基化的分子机制。研究人员发现过度表达的Spindlin1蛋白可以竞争结合的方式,剥离出在富含H3K4me3K9me3标记的rRNA基因区域的异染色质蛋白HP1,以促进rRNA转录。由于在多种癌细胞均可检测出过度表达的C11orf84及Spindlin1蛋白,故相应地抑制C11orf84 或Spindlin1的蛋白表达,可大幅减少rRNA转录,从而显著减缓癌细胞的生长速度。

负责领导研究的港大医学院生物医学学院副教授钱程民指出,研究揭示了Spindlin1 / C11orf84合物识别双向组蛋白表说标记H3K4me3Kgme3的分子机制。更发现不仅在分子生物学层面解释了Spindlin1 / C110f84复合物是如何激活RNA的博录,而且为将来深入研究Spindlin1 / C11084复合物,在早期胚胎发育中的作用奠定了基础。

Spindlin1蛋白和C11orf84蛋白共同定位于细胞核仁(左),Spindlin1蛋白与C11orf84蛋白形成的复合物,可识别同时包含H3K4me3和H3K9me3双向标记的组蛋白H3(右)。港大提供
Spindlin1蛋白和C11orf84蛋白共同定位于细胞核仁(左),Spindlin1蛋白与C11orf84蛋白形成的复合物,可识别同时包含H3K4me3和H3K9me3双向标记的组蛋白H3(右)。港大提供

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