上海科学家发现艾司氯胺酮作用机制 抗抑郁「完美药物」有望面世
2023-09-16 07:30 
《中国科学报》15 日报导，英国权威科学期刊《自然-神经科学》14日发表中国科学院上海有机化学研究所研究员陈椰林课题组关于抗抑郁症新药的研究成果。这项「课题做了6年、投稿用了2年多」的研究，发现了抗抑郁药物——艾司氯胺酮（Esketamine）的作用机制。审稿人评价这是一项「特别彻底的研究」，根据相关靶点和作用机制，研究人员有望开发出快速抗抑郁且副作用更低的「完美药物」。
据世界卫生组织统计，抑郁症影响全球3亿多人，但目前还缺乏有效的治疗药物。2004年，科学家偶然发现艾司氯胺酮有快速抗抑郁效果，可在两三个小时内缓解抑郁症状，并且对难治性抑郁症患者有效，还能缓解自杀倾向。但它有致幻作用，还有一定的成瘾性。
科学家此前不不确定艾司氯胺酮的机制，也不确定副作用与其抗抑郁活性机制是否相关、两者能否分开。氯胺酮由左旋和右旋两个手性对称分子以1：1的比例混合而成，艾司氯胺酮即为右旋氯胺酮。
了解机制有助开发新药减副作用
2015年，陈椰林到中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心建立自己的实验室时，学术界一般认为艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶点，是NMDA型谷氨酸受体，尤其是GluN2B亚型。然而，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想结果。因此有报导认为，艾司氯胺酮的作用机制与NMDA受体根本没有关系，甚至有人认为真正起作用的活性成分并非艾司氯胺酮本身。
陈椰林团队利用遗传学手段解析艾司氯胺酮，花8年多时间研究，用排除法寻找靶点，终于发现另外一种NMDA受体亚型「GluN2A」，可能才是艾司氯胺酮抗抑郁的作用靶点。此外，他们还发现艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A。
目前，研究中心已获得有快速抗抑郁效果且没有副作用的「小分子」化合物，并在模式动物中证实了效果。「相关药物研发有望明年进入临床试验阶段。」陈椰林说，「让我们一起期待一款造福数亿人的抗抑郁症新药正式面世。」
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