港大团队发现细胞凋亡通路为高致病性冠状病毒重要致病机制

香港大学李嘉诚医学院微生物学系的研究团队揭示病毒引致的宿主细胞凋亡对高致病性冠状病毒的致病力起关键作用，其中包括引起新冠病毒的严重急性呼吸综合症冠状病毒2 型和中东呼吸道综合症冠状病毒。研究团队发现，中东呼吸道综合症冠状病毒感染能引起RNA样内质网蛋白激酶(PERK)活化，并进一步激活下游系列的促凋亡基因，导致过度细胞凋亡以及组织坏死，从而加剧宿主的感染情况。

透过在中东呼吸道综合症冠状病毒感染的人支气管上皮细胞中进行转录组学和蛋白相互作用网络的分析，团队发现PERK通路的激活在中东呼吸道综合症冠状病毒感染引起的细胞凋亡中发挥重要的作用。利用高度特异的小分子化合物或者小分子干扰核糖核酸抑制PERK通路，能够有效地减低在原代培养的人肺上皮细胞以及体外培养人肺组织的细胞凋亡。更重要的是，分别使用PERK特异抑制剂和细胞内源性凋亡抑制剂进行体内治疗，能有效提高中东呼吸道综合症冠状病毒感染的小鼠的生存率，前者从16.7%提高到58.3%，后者将其从0%提高到60% 。同样重要的是，细胞内源性凋亡抑制剂在人源性血管紧张素转化酶2转基因小鼠中，同样有效减少病毒性肺炎导致的肺损伤，并显著地抑制新冠病毒感染引起的过度炎症反应。机制研究进一步表明中东呼吸道综合症冠状病毒的膜蛋白可以通过和蛋白质葡萄糖调节蛋白78结合去激活PERK通路并介导细胞凋亡。

团队的研究提供第一个科学证据，证明冠状病毒引起的细胞凋亡以及其对冠状病毒致病力的影响，并指出细胞凋亡通路是中东呼吸道综合症冠状病毒和严重急性呼吸综合症冠状病毒2 型等冠状病毒重要的致病机制，从而亦促进未来对新冠病毒和其他新兴冠状病毒感染的干预措施的研究。