【创科广场】病毒解药如沙里淘金 超级电脑助药物定位

迄今，新冠病毒尚无正式解药，新药从开发以至临牀，需时多月至上年。中国开始试用于其他病毒的解药，以药物重新定位方式，即为经批准的药物之中，找到对付病毒的特性，以加快治疗新冠病毒。

目前，中国试用的药物以蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor）为主，未成熟的新病毒须利用另一种酵素，叫蛋白酶才能成熟，再感染其他健康的细胞，蛋白酶抑制剂就可抑制繁殖，降低转换酶的表达，病毒无法成熟抑制毒复制，达到治疗效果。

寻觅蛋白酶抑制

较早前，中国尝试以抑制爱滋病毒HIV-1的新药Darunavir，以对付新冠病毒，属蛋白酶抑制剂。近期，武汉医院临牀使用Remdesivir，乃美国药厂Gilead Sciences开发用于伊波拉病毒，亦属蛋白酶抑制剂。

但是，如何决定不同蛋白酶抑制剂疗效，有如大海捞针，即使以临牀测试，亦需时数月，目前仅有约2%蛋白质，具有较准确的结构数据；大量蛋白质均未知结构和功能。

抗体与抗原结合面，有如互补的积木，两者结合为好像锁与钥匙（lock & key）的关系，不过找到适合的抗体，就必须精确知道蛋白酶的凹陷区域（Cavity）。

蛋白质都是由20种不同的L型α氨基酸连接形成多聚体，形成蛋白质后，这些氨基酸又被称为「残基」（Residue）。近代生物资讯学（Bioinformatics）可通过超级电脑，预测蛋白质结构和残基，通过计算方法，为实验探究新药提供宝贵綫索，更快找到新冠病毒解药。全球科学家都与时间竞赛，以超级电脑寻觅新冠病毒的治疗方法。

奥地利初创Innophore就以超级电脑，推断出病毒的3D蛋白结构，结果跟其他实验室结果脗合，有助加速发现不同蛋白酶抑制剂，甚至估计现时药物治疗效果，加快临牀测试和药物采用。

Innophore位于奥地利南部Graz市，率先以数码方式建立病毒3D蛋白模型，以开发蛋白酶抑制剂抑制新冠病毒，迅速获得各界响应，协调欧洲多家最顶尖病理研究和超算中心。2月5日建立Fastcure平台，支持计画的多个欧洲超算中心，包括奥地利Graz大学、Graz科技大学、Vienna Science Cluster、巴塞隆拿超级电算中心。

Innophore成攻玉之石

巴塞隆拿超级电算中心为欧洲最强超级电脑，2019年排名全球Top 500第29位，也是Lenovo欧洲建立最大超算丛集系统。Innophore只是一家小型研究型初创，还不是研究传染学专家，却是开发蛋白酶的生物资讯学专家。不过Innophore建立的Catalophore平台，利用数据和人工智能，针对自动发现蛋白酶及消费工业的酵素，却作他山之石，发现用作蛋白酶抑制剂的抗体。

Innophore通过快速发现酵素技术，转用在药物筛选（Drug- screening），原理以超级电脑向壁虚构，毋须获真正新冠病毒，以数码方式先为病毒建立3D蛋白模型的点云，再对比不同蛋白数据库（PBD）上蛋白结构数据，从蛋白质表面的凹陷区域，推断不同蛋白酶抑制剂，应用在病毒上治疗效果。

原则上，开发蛋白酶抑制剂，须先掌握蛋的结构，传统上重构病毒蛋白结构，以X射綫晶体学（X-Ray Crystallography）技术，蛋白晶体化后以X射綫重建，从衍射光綫分析重建结构，过程耗时至少数月，甚至长达数年。近年，科学界发展低温显微技术（cryo-EM）代替X射綫晶体学，所需时间更短，不过仍属初步。

2 月3日，加大柏克莱分析的Lawrence Livermore国家实验室，公布以电脑推算的新冠病毒的3D蛋白结构，以SARS病毒蛋白结构，加上新冠病毒基因排序，推测出新病毒的蛋白模型，根据模型再研究蛋白酶和抗体的凹陷区域，预测医疗用抗体在抑制病毒的效果。

不久，Innophore公布利用Catalophore平台，同步以预测蛋白结构的免费网上服务Phyre2，两者建立同源性模拟（Homology model），同时获得蛋白酶抑制剂与SARS病毒蛋白表现，发现高度脗合的凹陷区域，以建立新冠毒病的蛋白酶，残基脗合度高达100%，足以开发抗衡病毒抑制剂。消息公布后，中国疾病预防控制中心（CCDC）马上联络Innophore，高度重视此发现。

Innophore以电脑发展蛋白酶抑制研究，以演算和大数据分析，作为配对蛋白酶抑制搜寻引擎，比实验室内逐一测试要快得多。

Innophore的发现可以现有药物重新定位，药物毋须再经冗长的临牀审批，已有北京药厂接触Innophore寻求合作。不过以上述方法消耗大量的算力，Fastcure集合全欧最强超算，加上整合研究流程，务求最短时间找出合适的蛋白酶抑制剂。

Fastcure计画包括多家欧美知名学府；Graz大学、Graz医科大学、牛津大学、维也纳医科大学、西班牙武康大学（Universidad Catolica San Antonio De Murcia）、奥地利因斯布鲁克大学（University of Innsbruck）、哈佛大学医学院、德国亥姆霍兹传染研究中心（Helmholtz Centre for Infection Research）、上海科技大学、意大利L. Spallanzani国家传染病研究所等。

欧洲的病毒学和抗体研发先进，意大利L. Spallanzani国家传染病研究在诊断到两名中国游客有阳性反应之后，不到两天分离出2019-nCoV病毒，速度惊人，其后法国巴斯德研究所（Pasteur Institute）分离出2019-nCoV。
https︰//innophore.com/2019-ncov/

全文刊于《星岛日报》「创科广场」