星島日報

【專題】基因編輯掀科學革命 遺傳病人迎曙光改

2020-12-23 08:28
今年諾貝爾化學獎由兩位發明基因編輯的學者取得,諾貝爾委員會更形容技術帶來生命科學的革命,為癌症及遺傳疾病帶來新希望。中大醫學院腫瘤學系系主任莫樹錦今年中完成全球首個基因編輯治療肺癌的臨牀試驗,證明技術安全及可行,為應用技術踏出第一步。港大醫學院生物醫學學院助理教授黃兆麟指出,基因編輯經歷多年演化,已從過去局限於剪除變異的基因,發展至可以改變錯誤的基因序列,令治療手段更多元,可應付目前無藥可醫的遺傳病,故他專注於提升技術的準確性及效率,冀盡早為病人帶來曙光。

記者 郭增龍

美國生物化學家Jennifer A. Doudna和法國微生物學家Emmanuelle Charpentier,在一二年成功開發「CRISPR-Cas9」的基因編輯技術,可精準改變動植物和微生物的DNA,成功奪得今年的諾貝爾化學獎。這項被視為帶來醫學革命的技術,經歷八年的改良,近年終於有醫學界逐步應用於治療方案,並踏入臨牀測試階段。

基因剪刀奪諾獎 踏入臨牀測試

莫樹錦在一五年開展基因編輯治療肺癌的研究,做法是從患上晚期非小細胞肺癌患者體內抽取T細胞,以基因編輯技術改變T細胞基因,令其恢復攻擊癌細胞的功能,再輸回患者體內(見圖一)。他解釋,人類免疫系統的T細胞表面有一種名為PD-1的蛋白,當它與癌細胞的PD-L1結合,腫瘤就能夠避過免疫系統的攻擊。通過基因編輯技術改變T細胞,即可讓免疫系統繼續發揮殺滅癌細胞的作用。

縱然基因編輯技術早已應用於植物及動物身上,但莫樹錦表示,目前醫學界仍難以掌握技術直接用在人體內的影響,「最擔心是帶來生殖系統的基因突變,所以進行基因編輯研究時,要將道德標準大幅提高。」他續說,T細胞可以從人體抽出後,始進行基因編輯,避免體內其他基因被錯誤編輯的風險,其臨牀研究亦發現,出現基因變異頻率的中位數只是百分之零點零五,證明以目前技術修改T細胞具安全性。

莫樹錦指出,縱然目前距離直接將基因編輯應用於病人身上,仍有一段距離,但他形容研究是打開技術應用的大門,未來會研究將基因編輯與免疫治療共同使用,了解可否增加療效。

港研改變T細胞基因滅肺癌

除了癌症治療出現突破,港大醫學院生物醫學學院助理教授黃兆麟表示,外國亦有研究團隊正利用基因編輯技術,治療鐮刀型細胞貧血症及會導致失明的萊伯氏先天性黑蒙症等遺傳病。然而,目前通過臨牀測試的項目,均利用第一代基因編輯技術CRISPR-Cas9,局限了可用的治療手段。

不同編輯技術達個人化治療

基因編輯之所以被稱為「上帝手術刀」,正是因為CRISPR-Cas9的特性與剪刀相似。黃兆麟解釋,此技術在找到目標基因後,可將基因剪開或剪碎,可應用於處理致病基因,或因突變而多出來的基因。然而,CRISPR-Cas9在剪開基因後,難以替換新基因,未能針對不同遺傳病的基因變異形態。科學界於是在近年開發「鹼基編輯器」及「優質編輯器」技術,黃兆麟形容,前者的原理像鉛筆,可擦去其中一個原本在DNA內的鹼基,重新寫上新的鹼基,後者則有如文字處理器,可鎖定DNA片段,替換多個鹼基,令基因編輯手段更多元化(見圖二)。他以癌症病人為例,未來醫學可根據病因的基因變異情況,使用不同的編輯技術,達致個人化治療。

然而,黃兆麟指出,基因編輯要在人體應用,要解決準確性及效率兩大問題,前者是指基因編輯酶找到目標基因的成功率,後者則是找到目標基因後,同組有多少基因被正確編輯。他表示,如未能確保技術的準確性及效率,當基因編輯酶注入人體後,有可能編輯身體其他基因,造成難以預測的嚴重後果,惟目前只有CRISPR-Cas9準確性較高,鹼基編輯器及優質編輯器的研究仍處於初步階段,目前的效率不足,需要進一步改善脫靶情況。

新技術篩選精確基因編輯酶

有見及此,黃兆麟去年中成功研發的「CombiSEAL」技術,可加快找出準確性及效率最高的基因編輯酶。他解釋,沒有一個基因編輯酶可以準確地編輯人體內所有基因,科學界需要尋找新的基因編輯酶,應對不同需要,傳統做法需要為每個有潛質的基因編輯酶獨立進行測試,成本高且耗時,其研發的技術通過條形碼編碼,可同時測試成千上萬個基因編輯酶,大大改善測試效率及成本。

即使找出準備性及效率皆高的基因編輯酶,黃兆麟認為,下一個挑戰是如何成功將基因編輯酶放進人體內,引發基因編輯程序的同時,又不會引起體內的免疫反應,「目前只有萊伯氏先天性黑蒙症做到直接注入人體,因為基因編輯製劑可以直接注射至患者的眼部,技術難度相對較低。」

六年內推基因組計畫 港須急起直追

港府今年五月公布《香港基因組醫學發展策略》報告,目標在六年內推行香港基因組計畫,莫樹錦認為本港須急起直追。

報告提出八項建議,包括預留十二億元,在六年內推行香港基因組計畫,先導階段聚焦未能確診的罕見病症,以及或與遺傳有關的癌症,預計為四萬至五萬個基因組進行測序。莫樹錦認同報告的方向,因為要在港實行基因組醫學,前提是要擁有本地基因資訊,才可研究下一步的應用。然而,他坦言英美等先進國家早已完成製作本地基因組的工作,本港須急起直追,「是行得比較遲,但總好過未做,因為有了第一步,才會有第二步。」

就本地人才方面,莫樹錦直言,其有份投資的基因檢測公司,聘請約四十名員工均為香港人,他相信香港並不是缺乏相關人才,而是過去香港並不重視科研發展,令有能力的年輕人紛紛投身商界,「我希望締造科學就是未來、科技就是年輕人出路的氛圍,才會有人才加入科研。」

不准更改胚胎基因 避免遺傳風險

賀建奎一八年基因編輯嬰兒震驚世界,醫學界事後已有指引列明不准更改胚胎基因,避免編輯基因代代遺傳風險。

一八年,內地生物學家賀建奎宣稱利用基因編輯技術,改變胚胎內的CCR5基因,使嬰兒將來具有天然抵抗愛滋病的能力,被學術界批評有違倫理。直至今年九月,由多國專家組成的委員會發表《可遺傳人類基因組編輯》報告,黃兆麟指出,報告明確說明,除非基因編輯技術百分百準確,且確定不會為胚胎帶來不良的改變,否則技術不准於胚胎使用。

只能用作治療遺傳病

即使未來基因編輯解決準確性問題,黃兆麟指出,為避免有人濫用技術,製作出自然界從未出現的基因,報告亦清楚列明,如要在胚胎內應用技術,亦只能用作治療遺傳病,而該遺傳病必須是目前沒有其他藥物治療,醫學界也要確定該遺傳病來自特定的基因變異,可通過基因編輯技術,達致拯救生命的情況下,才可交由社會討論應否進行相關的臨牀測試。

不過,黃兆麟指出,除了精子、卵子及胚胎外,大部分細胞基因並不會遺傳至下一代,遺傳病人未來仍可編輯這類基因,達致治療功效。

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